Trong sách “Chuyện kể về các vua triều Nguyễn” có chép rằng, vào tháng 11 năm Bính Thân - 1776, do sức ép của Lý Tài, Nguyễn Phúc Thuần làm lễ nhường ngôi cho cháu ruột của mình là Nguyễn Phúc Dương (tức là Tân Chính vương). Sau đó, Lý Tài được Nguyễn Phúc Dương phong làm Bảo giá đại tướng quân. Năm Đinh Dậu - 1777, Nguyễn Huệ đem quân vào đánh chiếm Gia Định lần thứ 2, quân Tây Sơn mạnh nên đã đánh bại quân Nguyễn nhiều trận, sau đó cả Nguyễn Phúc Thuần và Nguyễn Phúc Dương cùng một số quan lại đã bị bắt và bị giết. Lý Tài ở Bến Nghé đem quân giao chiến mấy lần với thủy quân của Nguyễn Huệ nhưng đều thất bại thảm hại. Trong cơn hoảng loạn, Lý Tài đem quân chạy về vùng Ba Giồng thì bị quân Đông Sơn của Đỗ Thanh Nhơn đón đường giết chết.

Không thể để ngôi chúa bỏ trống, đầu năm Mậu Tuất - 1778, Nguyễn Phúc Ánh là cháu chúa Nguyễn Phúc Thuần, khi này mới 17 tuổi được các tướng tôn làm Đại nguyên súy Nhiếp quốc chính. Mùa Xuân năm Canh Tý - 1780, Đỗ Thanh Nhơn được Nguyễn Phúc Ánh phong làm Ngoại hữu phụ chính Thượng tướng quân, tước Quận công. Thế nhưng Đỗ Thanh Nhơn chỉ giữ chức này được đúng một năm. Vì vào ngày 23 tháng 3 năm Tân Sửu - 1781, Đỗ Thanh Nhơn đã bị Nguyễn Phúc Ánh giết chết.

Sách “Đại Nam chính biên liệt truyện” có đoạn ghi về nguyên nhân dẫn đến cái chết của Đỗ Thanh Nhơn như sau: Đỗ Thanh Nhơn tự phụ là người có tài và dũng cảm hơn thiên hạ, trong tay lại có quân đội Đông Sơn cho nên vẫn ngấm ngầm làm chuyện ngang ngược và lộng hành. Từ khi có chút công lao phò tá, y lại càng sinh kiêu căng hơn. Hắn tự cho mình là người có quyền sinh sát, ai sống, ai chết hoặc giả có ban chức tước cho ai đều do hắn quyết định... Bấy giờ có quan Chưởng cơ là Tống Phúc Thiêm mật tâu với vua xin trừ bỏ. Vua cho là phải bèn giả vờ bị bệnh, rồi sai triệu Đỗ Thanh Nhơn vào bàn việc. Nhân đó nhà vua đã sai võ sĩ bắt và giết đi.

Còn trong sách Hoàng Việt Long hưng chí có đoạn chép về việc này rõ ràng hơn: Tống Phước Thiêm đã tâu với nhà vua rằng, Đỗ Thanh Nhơn ôm lòng Tào Tháo, không thể không trừ hắn đi. Nếu chúa thượng cho dùng mưu, thì chỉ cần sức một vũ khí là đủ. Thế nhưng Nguyễn Ánh chỉ dùng mưu bằng cách lấy cớ bị mệt và cho gọi Đỗ Thanh Nhơn vào dinh để bàn công việc. Khi Đỗ Thanh Nhơn đến thì liền bị vệ sĩ xông ra bắt giết. Sau đó, Nguyễn Ánh ra lệnh phân tán quân Đông Sơn làm bốn đội để phòng bọn chúng làm phản.

Sau khi an táng chủ tướng xong, hai tướng tâm phúc của Đỗ Thanh Nhơn là Võ Nhàn và Đỗ Bảng cùng rút binh về Ba Giồng, chống Tây Sơn lẫn chúa Nguyễn. Nguyễn Phúc Ánh cho người đi khuyết dụ, nhưng hai vị tướng này không tin nữa. Về sau nhờ cho người trà trộn vào trong quân, bắt sống được Võ Nhàn và Đỗ Bảng đem chém. Từ đó, quân sĩ Đông Sơn bị phân tán... Hay tin Đỗ Thanh Nhơn bị giết, Nguyễn Nhạc nói:

- Đỗ Thanh Nhơn chết rồi, các tướng khác không đáng sợ nữa, rồi cùng Nguyễn Huệ cử đại binh vào đánh chiếm thành Gia Định. Quân Tây Sơn vào cửa Cần Giờ, đại thắng trận thủy chiến trên sông Ngã Bảy. Sau trận chiến này, Nguyễn Phúc Ánh phải bỏ thành Gia Định chạy về Ba Giồng rồi lánh sang Phú Quốc vào tháng 3 năm Nhâm Dần - 1782.

Lời bàn:

Theo những tài liệu còn lưu truyền đến ngày nay, khi hay biết việc Nguyễn Ánh có ý định giết chết Đỗ Thanh Nhơn để trừ hậu họa về sau, giám mục Bá Đa Lộc đã hết lời can ngăn chúa Nguyễn nhưng không được. Vì nghe theo lời dèm pha của Tống Phước Thiêm và đám cận thần, Nguyễn Ánh đã khép Đỗ Thanh Nhơn vào tội cậy có công lao, lại có ý thông đồng với nghĩa quân Tây Sơn để làm phản và không tuân theo nghi lễ của triều đình, tự chuyên mọi việc trong phủ chúa... Vào thời đó, chỉ riêng với một trong số những tội trạng trên cũng đủ cho Đỗ Thanh Nhơn không thể giữ được cái đầu trên cổ, huống chi là ngần ấy tội trạng.

Tuy nhiên, theo các sử gia đương thời thì các tội lớn nhất của Đỗ Thanh Nhơn khi ấy là đã lập công lao quá lớn, uy thế lừng lẫy hầu làm lu mờ cả địa vị ông chúa trẻ tuổi (lúc này Nguyễn Ánh mới 18 tuổi). Thế mới hay rằng, trong lúc loạn lạc, vua lại không sáng, bề tôi không hiền, mà toàn là những kẻ ghen ăn, tức ở thì kẻ trung thành và người có công lại trở thành tội đồ và Đỗ Thanh Nhơn trong giai thoại trên là một minh chứng. Vậy, xin đừng ai quên điều này, phải biết người, biết ta và cái gì đã không phải của mình thì đừng bao giờ cố tham. Bởi dẫu có lấy được của người thì cũng lại bị kẻ khác giật mất. Hơn nữa, xin hậu thế đừng vì cái “nhất thời” mà làm hao tổn ân đức của gia đình và dòng tộc.