Trịnh Hoài Đức còn có tên là An, tên tự Chí Sơn, tên hiệu Cấn Trai, tổ tiên là người tỉnh Phúc Châu (Trung Quốc). Cùng với hai vị công thần khác là Lê Quang Định và Ngô Nhân Tịnh, Trịnh Hoài Đức được người đời tặng cho danh hiệu Gia Định tam gia, cũng là niềm tự hào của đất Sài Gòn - Gia Định.

Theo sách "Xã hội Việt Nam thời Lê - Nguyễn", nhà nghiên cứu Lê Nguyễn cho rằng: "Giữa thế kỷ 18, nhiều quan dân của nhà Minh vì bất phục triều Mãn Thanh mới lên nắm quyền, đã bỏ nước ra đi và Đại Việt là một trong những miền đất họ chọn xin tá túc. Trong số những người này có Trịnh Hội, nguyên quán huyện Trường Lạc, tỉnh Phúc Châu, Trung Quốc, theo Trần Thượng Xuyên (Trần Thắng Tài), vào khai khẩn đất Trấn Biên (Biên Hòa)".

Trịnh Hoài Đức là cháu ba đời của Trịnh Hội. Cha ông là Trịnh Khánh vốn người học sâu biết rộng nhưng mất sớm khi ông mới 10 tuổi. Trong bối cảnh chiến tranh khói lửa giữa nhà Tây Sơn và chúa Nguyễn, mẹ ông đưa ông về đất Phiên Trấn (Gia Định) sinh sống. Tại đây, bà gửi con theo học cụ Võ Trường Toản – bậc danh sĩ tài ba được mệnh danh là tổ ngành giáo dục Nam Kỳ.

Cùng học với Trịnh Hoài Đức lúc bấy giờ là Lê Quang Định, Ngô Nhân Tịnh. Chính những năm tháng miệt mài đèn sách dưới sự dạy dỗ của người thầy kiệt xuất mà Trịnh Hoài Đức cùng các bạn học đã được trau dồi tri thức và tinh thần yêu nước để sau dùng giúp dân, giúp nước, làm nên công danh sự nghiệp khiến người đời nể phục.

Sau hơn 10 năm học thầy Võ Trường Toản, cơ hội đã đến với Trịnh Hoài Đức cùng các bạn học. Năm 1788, chúa Nguyễn Ánh được người dân Nam bộ ủng hộ đã đánh bật quân Tây Sơn ra khỏi đất Gia Định. Chúa cho mở khoa thi để tìm hiền tài cho công cuộc nhất thống giang sơn. Năm đó Trịnh Hoài Đức và hai bạn học đều ứng thí và đỗ đạt. Trong đó Trịnh Hoài Đức được bổ dụng làm Hàn Lâm Chế Cáo.

Một năm sau đó – 1789, ông được bổ làm Tri huyện ở Tân Bình rồi được kiêm làm Điền tuấn, phụ trách việc trông coi chuyện khai khẩn đất đai, ruộng đồng ở Gia Định. Năm 1793, chúa Nguyễn phong con trai lớn là Hoàng tử Nguyễn Phúc Cảnh làm Đông cung Thái tử, Trịnh Hoài Đức và Lê Quang Định được cử làm Đông cung Thị giảng, rồi theo Hoàng thái tử Cảnh trấn thủ thành Diên Khánh.

Năm 1794, ông được bổ làm Hộ bộ Hữu Tham tri, tức tương đương với Thứ trưởng Bộ Tài chánh ngày nay. Năm 1801, khi chúa Nguyễn đánh Phú Xuân, Trịnh Hoài Đức lo việc hậu cần và tiếp vận quân lương. Năm 1802, chúa Nguyễn hoàn thành đại nghiệp và lên ngôi vua, phong ông làm Thượng thư bộ Hộ, đồng thời sung làm Chánh sứ sang nhà Thanh (Trung Quốc).

Năm 1808, vua Gia Long cử Nguyễn Văn Nhơn làm Tổng trấn Gia Định Thành, Trịnh Hoài Đức làm Hiệp Tổng trấn. Năm 1812, ông được bổ nhiệm làm Lễ bộ Thượng thư, kiêm quản Khâm thiên giám. Năm 1813 lại đổi làm Lại bộ Thượng thư. Năm 1816 ông lại được bổ nhiệm làm Hiệp Tổng trấn Gia Định Thành lần thứ hai. Năm 1820, Trịnh Hoài Đức được cử tạm giữ chức quyền tổng trấn thay Nguyễn Văn Nhơn về kinh.

Cũng trong năm 1920, sau khi lên ngôi, vua Minh Mạng triệu ông về kinh làm Lại bộ Thượng thư như trước, lại kiêm cả Binh bộ Thượng thư – tương đương Bộ trưởng Quốc phòng ngày nay, đồng thời sung chức Phó Tổng tài Quốc sử giám phụ trách việc tuyển chọn nhân tài, thi cử. Năm đó, nhà vua xuống chiếu cầu sách cũ, Trịnh Hoài Đức dâng lên bộ "Gia Định thành thông chí" do ông biên soạn từ thời còn ở Gia Định.

Dù kinh qua hàng loạt trọng trách triều đình, lần lượt nắm giữ vị trí đứng đầu của 4 bộ, trong đó có việc cầm quân và công tác ngoại giao, nhưng người ta thường biết đến Trịnh Hoài Đức bởi tài năng văn chương. Ông để lại cho đời nhiều tác phẩm văn học như: "Gia Định thành thông chí", "Cấn Trai thi tập", "Gia Định Tam gia thi tập", "Thoái thực trung biên tập", "Minh Bột di ngư", "Quan quang tập'", "Khả dĩ tập", "Tự truyện", "Lịch đại kỷ nguyên", "Khương Tế lục", "Đi sứ cảm tác"…

Nổi tiếng hơn cả trong số kể trên có lẽ là tác phẩm "Gia Định thành thông chí" - bộ bách khoa tự điển địa lý nhân văn Gia Định xưa (Nam bộ ngày nay). Tác phẩm được bao thế hệ người đọc yêu mến và được các nhà sử học coi là sách gối đầu giường mỗi khi nghiên cứu về đất phương Nam thời khẩn hoang, mở đất. Sách ghi lại tỉ mỉ công phu mọi điều về xứ Gia Định, với chi tiết, đầy đủ về sông núi, sản vật, tổ chức làng xã, nếp sống của người dân. Cuốn sách chẳng những được vua khen tặng mà sau còn dịch sang tiếng Pháp.

Suốt mấy mươi năm làm quan dưới triều Nguyễn, qua hai đời vua Gia Long và Minh Mạng, Trịnh Hoài Đức luôn tận trung vì nước vì dân. Ông là bậc kỳ tài lại gặp lúc các vị vua đầu triều Nguyễn trọng dụng nên đã phát huy hết khả năng của mình trong khá nhiều trọng trách vua giao. Tuy được thăng đến Hiệp biện Đại học sĩ (1821), hàm tòng nhất phẩm, quyền cao chức trọng, nhưng ông vẫn sống cuộc đời thanh liêm trong sáng.

Sách "Đại Nam liệt truyện" chép rằng: "Đức không có nhà riêng, vua cho 3.000 quan tiền và gỗ, gạch ngói, cho làm nhà để làm chỗ nghỉ ngơi tắm gội. Đức bèn làm vườn quỳ ở phía ngoài cửa Đông. Rồi lại kiêm lĩnh Thượng thư Bộ Lễ". Phàm là người kinh qua Thượng thư 4 bộ mà giữ được mình thanh sạch, đến lúc đầu bạc mà giữa chốn kinh đô vẫn không nhà cửa, đến mức vua đứng ra xây cho thì quả xưa hiếm có.

Năm 1823, khi đã tuổi cao sức yếu, ông dâng biểu xin thôi nhiệm và đi theo đường biển trở về Gia Định cho đúng với câu "cáo chết quay đầu về núi". Vua Minh Mạng khi đó cử đại thần Phạm Đăng Hưng đến thăm và thuyết phục ông ở lại, ban cho sâm quế để tẩm bổ. Ông đành phải xin nghỉ phép 3 tháng rồi trở lại tiếp tục nhiệm vụ vua giao.

Đáp lại tấm lòng của vị quan đại thần một đời tận hiến, khi ông mất vào tuổi 61, Hoàng đế Minh Mạng đã khóc xót thương: "Trẫm nghe tin không ngờ nước mắt nhỏ xuống, bèn sai nghỉ triều 3 ngày và hậu ban cho sa, gấm, trừu, đoạn, tiền, gạo, dầu đèn; tặng Thiếu phó Cần chính điện Đại học sĩ, cho tên thụy là Văn Khúc; cho một tế đàn".

"Ngày đưa về chôn sai Hoàng tử Miên Hòa đến nhà khâm mạng, ban cho rượu, điển lệ cấp tuất rất hậu; các bày tôi không ai sánh kịp. Đám tang của Trịnh Hoài Đức đến Gia Định, Tổng trấn là Lê Văn Duyệt thân hành đi viếng, nói với người rằng: Hiệp biện họ Trịnh là người đáng khen đời nay, được thấy tôn trọng như thế".

Sách "Đại Nam liệt truyện" viết về ông rằng: "Đức là người cẩn thận, phong độ, trầm tĩnh, nghiêm chỉnh, học vấn rộng rãi, nghị luận thường giữ đại thể". Ông sống đời bình dị khiêm nhường như thế, đến trước lúc mất tâm nguyện cũng chỉ là được đưa linh cữu về quê mẹ ở làng Bình Trước, Biên Hòa (nay thuộc Khu phố 3, phường Trung Dũng) chôn cất. Nơi ông yên giấc ngàn thu là ngôi mộ đơn sơ xây bằng đá ong, người dân quen gọi là Lăng Ông.

Khu vực này sau đó trở thành quần thể mộ táng dòng họ Trịnh vì ngoài lăng mộ Trịnh Hoài Đức và chánh thất họ Lê ra, nơi đây còn 11 ngôi mộ của thân tộc ông. Ngày nay, tại khu phố 3, phường Trung Dũng, TP Biên Hòa, lăng mộ Trịnh Hoài Đức nằm trong con hẻm hẹp và sâu giữa khu dân cư đông đúc.