Trong Tam quốc diễn nghĩa của La Quán Trung, kể từ khi đi chinh phạt giặc Khăn Vàng đến khi qua đời, Tào Tháo trải qua gần 40 năm tung hoành trên lưng ngựa, "gần như không có năm nào không xuất chinh". Tiếc rằng, cuối cùng Tào Tháo chết cũng không thực hiện được giấc mộng nhất thống giang sơn.

Tam quốc diễn nghĩa có đoạn viết, Tào Tháo mở hộp đựng đầu Quan Vũ ra nhìn, thấy râu tóc dựng đứng lên, trừng mắt ra nhìn, vì vậy Tào Tháo hoảng sợ tới mức tái phát bệnh đau đầu. Hoa Đà được triệu đến chữa bệnh.

Hoa Đà nói với Tào Tháo rằng căn nguyên của bệnh đau đầu chính là do khối u lớn dần trong não, chỉ còn cách dùng thuốc mê, sau đó dùng rìu bổ đầu, lấy khối u ra ngoài mới có thể trị dứt được bệnh.

Tháo vốn tính đa nghi, nghe tới việc bổ đầu thì nổi trận lôi đình, cho rằng Hoa Đà có ý định hại chết mình để trả thù cho Quan Vũ. Trong cơn thịnh nộ, Ngụy Vương lập tức nhốt Hoa Đà vào ngục. Hoa Đà chết trong ngục không lâu sau thì Tào Tháo chết.

Theo sử liệu, sinh thời Tào Tháo đã mắc bệnh đau đầu trong nhiều năm. Ông đã sai người triệu danh y Hoa Đà - là người đồng hương ở huyện Tiêu, nước Bái thuộc Dự Châu, đến chữa trị. Do thuốc của Hoa Đà hiệu nghiệm, ông đã giữ Hoa Đà lại bên mình một thời gian. Những lúc bị đau, ông nhờ Hoa Đà châm cứu cho một vài mũi kim thì bệnh tình đỡ đi nhiều.

Sau này Tào Tháo có người nhà mắc bệnh, lại gọi Hoa Đà tới chữa. Được một thời gian chưa xong, Hoa Đà xin về nhà thăm vợ có bệnh, lại xin nghỉ thêm ít lâu nữa. Tào Tháo nghi ngờ, sai người đến dò xét thì thấy vợ Hoa Đà không có bệnh gì, bèn hạ lệnh bắt Hoa Đà vào ngục hỏi tội.

Sau khi Hoa Đà bị giam, mưu thần nổi tiếng của Tào Tháo là Tuân Úc lên tiếng xin tha cho Hoa Đà. Tào Tháo thẳng thừng nói: "Không đáng phải lo lắng, chẳng lẽ thiên hạ không có một thầy thuốc nào khác sao ?".

Cuối cùng, bị cai ngục tra tấn, Hoa Đà chết trong ngục, khoảng năm 208. Mà Tào Tháo đến tận năm 220 mới qua đời (Tam quốc diễn nghĩa viết, Hoa Đà chết trong ngục không lâu sau thì Tào Tháo chết).

Về Hoa Đà, tương truyền khi bị bắt vào ngục, Hoa Đà biết mình không thể thoát khỏi cái chết nên ngày đêm viết sách y học, đúc kết những kinh nghiệm và kiến thức của bản thân, mong lưu truyền lại kiệt tác cho hậu thế.

Ông đã kịp viết xong 3 cuốn sách và muốn tặng cho cai ngục, nhưng người này vì lo sợ mà không dám nhận. Thất vọng cực độ, ông đã đốt hết ba cuốn sách. Cai ngục thấy vậy, chợt thấy mình đã hồ đồ, vội vàng chạy đến giằng lấy sách, nhưng chỉ còn một cuốn nguyên vẹn. Đây được coi là điều đáng tiếc cho lịch sử y học Trung Quốc.

Còn Tào Tháo, theo sử liệu, năm 219, ông lại tái phát bệnh đau đầu. Ông giao lại bản doanh Nghiệp Thành của nước Ngụy cho thế tử Tào Phi quản lý, còn mình về Lạc Dương dưỡng bệnh. Hứa Xương lúc đó chỉ còn vua hư danh Hán Hiến Đế.

Bị bệnh đau đầu hành hạ không có ai chữa được, Tào Tháo rất ân hận vì đã giết Hoa Đà. Tháng giêng năm 220, Tào Tháo qua đời, thọ 66 tuổi. Ông ở ngôi Ngụy vương được 5 năm.

Thế tử Tào Phi lên nối ngôi Ngụy vương. Vài tháng sau, Tào Phi ép vua Hán Hiến Đế nhường ngôi, lập ra nhà Ngụy, đóng đô ở Lạc Dương. Tào Tháo được truy tôn là Thái Tổ Vũ Hoàng Đế, thường gọi là Ngụy Vũ Đế.