Khủng hoảng quan hệ Nga-Mỹ bắt đầu vào năm 1999,  với sự can thiệp của NATO do Mỹ cầm đầu chống lại Nam Tư.

Washington đã nhiều lần cố gắng lợi dụng các cuộc xung đột khu vực và tạo ra những  cuộc "cách mạng màu" phục vụ cho lợi ích riêng của Mỹ. Mỹ muốn du nhập “cách mạng màu bản địa hóa” vào không gian lãnh thổ Liên Xô cũ. Năm 2003, các công nghệ "cách mạng màu" đã được Mỹ thử nghiệm ở Gruzia. Thế chỗ Eduard Shevardnadze, Mikhail Saakashvili thi hành chính sách thân Mỹ và công khai nhận tài trợ trực tiếp từ nhà tài phiệt George Soros. Nhưng mưu toan "cách mạng màu" với nguồn cảm hứng Mỹ ở Uzbekistan và Kyrgyzstan vào năm 2005 đã thất bại. 

Tháng 8/2008, vòng xoáy mâu thuẫn Nga-Mỹ là cuộc xâm lược của lực lượng Gruzia vào Nam Ossetia. Để bảo vệ cư dân Nam Ossetia mà nhiều người đã nhận quốc tịch Nga, Moscow đã đưa quân vào Nam Ossetia và sau 5 ngày chiến đấu đã đánh bật lực lượng Gruzia ra khỏi địa bàn. Vốn từ năm 1993 trên thực tế  độc lập tách khỏi Gruzia, Abkhazia khi đó cũng đuổi binh lính Gruzia khỏi vùng Kodorsky Thượng. Ngày 26 tháng Tám năm 2008 Nga công nhận chủ quyền của hai khu vực tự trị từng nằm trong thành phần Gruzia và đã đạt được độc lập khỏi Tbilisi từ trước khi Liên bang Xô viết tan rã. Mỹ không thể làm gì để ngăn chặn Nga trong cuộc chiến chống đồng minh Gruzia và buộc phải ngừng việc mở rộng NATO trên không gian hậu xô viết.

Sự tin cậy trong quan hệ giữa Nga và Mỹ đã bị đổ vỡ nghiêm trọng kể từ sau sự kiện phương Tây tham gia lật đổ và giết hại nhà lãnh đạo Libya Muammar Gaddafi. Hiện tại, Libya đang lâm vào thời kỳ khủng hoảng tồi tệ. Theo đánh giá của Bộ Ngoại giao Nga, tình trạng hỗn loạn hiện nay ở Libya là hệ quả trực tiếp của sự can thiệp thô bạo vô trách nhiệm mà Mỹ và các đồng minh NATO đã tiến hành trong cuộc xung đột Libya nhằm lật đổ chế độ Muammar Gaddafi theo mục đích áp đặt "dân chủ hóa" đất nước này.

Một trong những thách đố nghiêm trọng nhất đối với cộng đồng quốc tế những năm gần đây là cuộc khủng hoảng Syria. Khủng hoảng lan đến tầm quốc tế do sự hỗ trợ chống chính quyền Asad mà phe đối lập nhận được từ khu vực và nước ngoài, trước hết là của Hoa Kỳ. Sự hỗ trợ từ bên ngoài còn đã tạo điều kiện kích hoạt và tăng cường hoạt động của tổ chức khủng bố "Nhà nước Hồi giáo". Việc Hoa Kỳ từ chối hợp tác với chính phủ Syria là một trong những vấn đề bức xúc của cuộc đấu tranh chống phiến quân IS. 

Tác động tiêu cực đến bầu không khí đối thoại song phương Nga-Mỹ là bất đồng khác biệt trong cách đánh giá tình hình ở Ukraine.  Ngày 22/2/ 2014, tại Ukraina xảy ra hoạt  động bạo lực cướp chính quyền. Quốc hội Ukraina thay đổi Hiến pháp, gạt bỏ nguyên thủ quốc gia đương quyền và ấn định cuộc bầu cử tổng thống mới. Crimea và một số địa phương vùng đông-nam Ukraine không thừa nhận tính hợp pháp của những động thái này và quyết định tổ chức trưng cầu dân ý về số phận tương lai của khu vực. Crimea và Sevastopol đã gia nhập Liên bang Nga, với tư cách là những chủ thể. Các cư dân của khu vực Donetsk và Lugansk tuyên bố thành lập "Cộng hòa Nhân dân" với chủ quyền riêng của mình, còn Kiev thì không công nhận.

Không đồng ý với hành động của Nga trong cuộc khủng hoảng Ukraine, Mỹ đã áp đặt các biện pháp trừng phạt về chế độ thị thực, cấm vận tài chính và phong tỏa tài sản của hàng loạt nhân vật thuộc chính giới và doanh nhân cũng như các hãng và ngân hàng của Nga.

Phát biểu tại Đại hội đồng Liên Hợp Quốc, Tổng thống Mỹ  Barack Obama tuyên bố những mối đe dọa cơ bản trên thế giới hiện nay là virus Ebola, hành động của Nga ở Châu Âu, chủ nghĩa khủng bố ở Syria và Iraq. Bộ Ngoại giao Nga cho rằng những cố gắng đánh đồng hành động của Nga ở Ukraine và tổ chức khủng bố Nhà nước Hồi giáo (IS) một lần nữa minh chứng về thói quen của Mỹ và  các đồng minh NATO trong việc sử dụng "tiêu chuẩn kép" phục vụ  cho việc thực thi kế hoạch địa chiến lược của họ và rõ ràng đang vượt xa khỏi phạm vi tư duy hợp lý và lành mạnh.